CNSH. Nguyễn Trần Phương Duyên – IVFMD Tân Bình

1. GIỚI THIỆU

Suy giảm gonadotropin bẩm sinh (Congential hypogonadotropic hypogonadism - CHH) là sự thiếu hụt hoặc rối loạn quá trình giải phóng GnRH. CHH có các biểu hiện như không dậy thì hoặc dậy thì không hoàn toàn, dẫn đến tinh hoàn nhỏ và vô sinh. Những bệnh nhân này có nồng độ testosterone và gonadotropin thấp, trong khi các hormone tuyến yên khác vẫn bình thường.
 
Theo mức độ phát triển của dậy thì, bệnh nhân CHH có thể được chia thành suy giảm gonadotropin bẩm sinh một phần (Partial congential hypogonadotropic hypogonadism - PCHH). Bệnh nhân có biểu hiện dậy thì không hoàn toàn có thể chẩn đoán mắc PCHH. Hiện tại chưa có tiêu chuẩn chẩn đoán cho PCHH. Trong nghiên cứu này, chúng tôi định nghĩa bệnh nhân nam PCHH là những người có thể tích tinh hoàn ≥ 4ml, còn những người có thể tích tinh hoàn < 4ml được phân loại là suy giảm gonadotropin bẩm sinh toàn phần (Complete congential hypogonadotropic hypogonadism - CCHH).
 

2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

Bệnh nhân được chẩn đoán mắc CHH phải đáp ứng tất cả các tiêu chí sau: nam giới chưa dậy thì trước 18 tuổi, nồng độ testosterone huyết thanh <100 ng/dL với nồng độ gonadotropin thấp hoặc không phù hợp với nồng độ bình thường, nồng độ các hormon tuyến yên khác bình thường và hình ảnh chụp cộng hưởng từ (MRI) yên bình thường.
Nghiên cứu này bao gồm các bệnh nhân CHH đáp ứng các điều kiện sau: (1) bệnh nhân không điều trị bất kỳ liệu pháp nào trước ngày nghiên cứu, bao gồm GnRH dạng xung, gonadotropin kết hợp và testosterone; (2) bệnh nhân vô tinh trước khi điều trị; (3) bệnh nhân không có tiền sử tinh hoàn ẩn; và (4) bệnh nhân được điều trị hCG/hMG trong ít nhất 24 tháng.
Điều trị và theo dõi
hCG được tiêm bắp 2 lần/tuần trong 3 tháng, sau đó tiêm bắp hMG 2 lần/tuần, kết hợp với hCG. Theo dõi định kỳ được thực hiện ba tháng một lần trong suốt quá trình điều trị. Liều lượng gonadotropin được điều chỉnh để duy trì nồng độ testosterone trong máu khoảng 300 ng/dL.
Nồng độ hormone LH, FSH, kích thước tinh hoàn, testosterone và mật độ tinh trùng được đo tại mỗi lần khám. Nồng độ gonadotropin (FSH, LH) và testosterone được đo 48 giờ sau tiêm hCG.
Mẫu tinh trùng được thu thập bằng cách thủ dâm và phân tích theo tiêu chuẩn WHO năm 2010. Sinh tinh thành công được xác định là quan sát thấy một tinh trùng trên kính hiển vi trong tinh dịch sau ly tâm.

3. KẾT QUẢ

Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân CHH
Tổng cộng 587 bệnh nhân mắc CHH đã được đánh giá hồi cứu. Trong đó có 181 trường hợp bị loại trừ vì đã được điều trị bằng testosterone hoặc điều trị GnRH dạng xung, 56 trường hợp bị loại trừ do tinh hoàn ẩn và 228 trường hợp bị loại do không tuân thủ điều trị hoặc dữ liệu y tế không đầy đủ. Do đó, nghiên cứu này bao gồm tổng cộng 122 bệnh nhân nam mắc CHH đã được điều trị phối hợp gonadotropin trong ít nhất 24 tháng.
 
Những bệnh nhân này sức khỏe tổng thể tốt, kết quả xét nghiệm máu và nước tiểu định kỳ bình thường, chức năng gan thận bình thường. Nồng độ hormon tuyến giáp, glucocorticoid tuyến thượng thận và hormon tăng trưởng đều nằm trong phạm vi bình thường. Nồng độ LH huyết thanh trung bình ban đầu (theo tứ phân vị) là 0,24 (0, 0.50) IU/L và nồng độ LH đỉnh kích thích bởi GnRH agonist là 3,80 (1.10, 6.60) IU/L. Nồng độ FSH huyết thanh trung bình ban đầu (theo tứ phân vị) là 1,10 (0.40, 1.30) IU/L và nồng độ FSH đỉnh kích thích bởi GnRH agonist là 3,00 (1.50, 4.90) IU/L. Thể tích tinh hoàn trung bình của bệnh nhân là 3,5 ml (độ lệch chuẩn = 3,3).
 
Sự sinh tinh ở bệnh nhân PCHH và CCHH
Bệnh nhân được chia thành nhóm PCHH (n = 39) và nhóm CCHH (n = 83) dựa trên thể tích tinh hoàn. Nhóm PCHH có thể tích tinh hoàn cơ bản lớn hơn đáng kể (P < 0,001), nồng độ LH cơ bản (P < 0,001) và nồng độ LH đỉnh sau kích thích triptorelin (P = 0,001) cao hơn so với nhóm CCHH. Bệnh nhân trong nhóm PCHH có chiều cao cơ thể trung bình (P = 0,001) và chiều cao sau điều trị cao hơn (P = 0,004) so với nhóm CCHH. Tuy nhiên, hai nhóm có độ tuổi bắt đầu điều trị, BMI, tiền sử gia đình, nồng độ FSH cơ bản và nồng độ FSH đỉnh sau kích thích triptorelin tương tự nhau.
 
Kết quả cho thấy sau điều trị bằng gonadotropin, bệnh nhân PCHH có tỷ lệ sinh tinh trùng cao hơn (92,3%) so với bệnh nhân CCHH (74,7%). Trong quá trình điều trị kết hợp gonadotropin kéo dài 24 tháng, nhóm PCHH mất thời gian bắt đầu sản xuất tinh trùng ngắn hơn đáng kể so với nhóm CCHH (thời gian trung bình: 11,7 tháng so với 17,8 tháng, P < 0,05).
 
Bệnh nhân trong nhóm PCHH có tỷ lệ sinh tinh cao hơn (P = 0,023) và thời gian xuất hiện tinh trùng lần đầu tiên ngắn hơn so với nhóm CCHH (P < 0,001). Mật độ tinh trùng trung vị (theo tứ phân vị) tại thời điểm 6, 12, 18 và 24 tháng lần lượt là 0 (0, 3.50) × 10⁶/ml, 0 (0, 6.67) × 10⁶/ml, 2,25 (0, 16.35) × 10⁶/ml và 9,99 (0, 22.01) × 10⁶/ml ở nhóm PCHH và 0 (0, 0) × 10⁶/ml, 0 (0, 0) × 10⁶/ml, 0 (0, 3.43) × 10⁶/ml và 0,49 (0, 16.45) × 10⁶/ml ở nhóm CCHH. Mật độ tinh trùng ở nhóm PCHH cao hơn đáng kể so với nhóm CCHH ở các tháng thứ 6, 12 và 14 (P < 0,05). Nhóm PCHH có khả năng sinh tinh với mật độ tinh trùng cao hơn so với nhóm CCHH. Trong quá trình theo dõi, 50% bệnh nhân PCHH xuất hiện tinh trùng lần đầu tiên trong vòng 12 tháng, trong khi nhóm CCHH phải đến lần theo dõi 18 tháng mới có tinh trùng lần đầu.

Phân tích Kaplan–Meier
Phân tích Kaplan–Meier cho thấy thời gian trung vị để bắt đầu sinh tinh ở nhóm PCHH và CCHH lần lượt là 12,9 tháng (95% CI: 10,7–15,0 tháng) và 17,7 tháng (95% CI: 16,4–19,0 tháng) (P = 0,01). Bệnh nhân PCHH bắt đầu có hiện tượng sinh tinh trong thời gian ngắn hơn so với nhóm CCHH.
Thời gian trung vị để mật độ tinh trùng ≥5×10⁶/ml là 16,2 tháng (95% CI: 14,0–18,5 tháng) ở nhóm PCHH và 21,4 tháng (95% CI: 20,3–22,5 tháng) ở nhóm CCHH (P = 0,004). Để đạt mật độ tinh trùng ≥10×10⁶/ml, thời gian trung vị là 24 tháng (95% CI: 15,8–32,2 tháng) ở nhóm PCHH, dữ liệu này không có sẵn cho nhóm CCHH (P = 0,01). Không thể ước tính thời gian trung vị để đạt mật độ tinh trùng ≥15×10⁶/ml cho cả hai nhóm do số lượng bệnh nhân sinh tinh trùng đạt được mật độ này là hạn chế (P = 0,046).

4. THẢO LUẬN

Định nghĩa PCHH
Chúng tôi định nghĩa PCHH là thể tích tinh hoàn ≥ 4 ml. Định nghĩa này dựa trên những tiêu chí sau. Thứ nhất, đặc điểm khi quá trình dậy thì bắt đầu là thể tích tinh hoàn tăng lên (≥ 4 m - tiêu chuẩn thể tích tinh hoàn được sử dụng bởi hầu hết các nghiên cứu gần đây). Thứ hai, bệnh nhân CHH có kích thước tinh hoàn lớn (≥ 4 ml) có khả năng phục hồi chức năng của trục dưới đồi-tuyến yên-tinh hoàn cao hơn. Thứ ba, thể tích tinh hoàn ban đầu là yếu tố dự đoán khả năng sinh tinh khi gonadotropin kích thích. Theo những tiêu chí đó, chúng tôi định nghĩa bệnh nhân có thể tích tinh hoàn ≥ 4 ml là mắc PCHH và những người có thể tích < 4 ml là mắc CCHH.

Kích thước tinh hoàn và đáp ứng điều trị với Gonadotropin
Chúng tôi nhận thấy rằng bệnh nhân PCHH đáp ứng điều trị với gonadotropin tốt hơn có thể là do thể tích tinh hoàn lớn hơn. Thể tích tinh hoàn được quyết định bởi ống sinh tinh, do đó thể tích tinh hoàn lớn cho thấy khả năng sinh tinh cao hơn ở nam giới trưởng thành bình thường và có thể ước tính khả năng sinh tinh ở nam giới vô sinh, bao gồm cả bệnh nhân CHH.

Tỷ lệ sinh tinh thành công
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ sinh tinh trùng ở tất cả các bệnh nhân CHH là 80,3%, cao hơn so với tỷ lệ (64% - 75%) trong các nghiên cứu khác. Sự khác biệt giữa các nghiên cứu này có thể do các yếu tố sau. Thứ nhất, thể tích tinh hoàn ban đầu của những người tham gia nghiên cứu của chúng tôi lớn hơn so với các nghiên cứu khác (3,5 ml so với 2,1 ml). Thứ hai, chúng tôi loại bệnh nhân tinh hoàn ẩn (56 trường hợp). Tinh hoàn ẩn là yếu tố tiên lượng xấu cho quá trình sinh tinh và bệnh nhân tinh hoàn ẩn cần nhiều thời gian hơn để có tinh trùng. Thứ ba, những bệnh nhân tham gia nghiên cứu của chúng tôi có thời gian điều trị dài hơn so với những bệnh nhân trong các nghiên cứu khác. Trong nghiên cứu của chúng tôi, những bệnh nhân tuân thủ kém hoặc có dữ liệu y tế không đầy đủ đã bị loại trừ (228 trường hợp). Những người tham gia nghiên cứu của chúng tôi đã trải qua liệu pháp gonadotropin trong 2 năm, trong khi bệnh nhân từ các nghiên cứu khác được điều trị trong 6-40 tháng.

5. KẾT LUẬN

Chúng tôi nhận thấy những bệnh nhân tuân thủ điều trị, không bị tinh hoàn ẩn và mắc PCHH đáp ứng với liệu pháp gonadotropin để sinh tinh tốt hơn so với bệnh nhân mắc CCHH. Trong 24 tháng điều trị kết hợp gonadotropin, bệnh nhân PCHH cần ít thời gian hơn để có thể sinh tinh và mật độ tinh trùng cao hơn so với bệnh nhân CCHH.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Hao M, Nie M, Yu BQ, Gao YJ, Wang X, Ma WL, Huang QB, Zhang R, Mao JF, Wu XY. Gonadotropin treatment for male partial congenital hypogonadotropic hypogonadism in Chinese patients. Asian J Androl. 2020 Jul-Aug;22(4):390-395. doi: 10.4103/aja.aja_88_19. PMID: 31464203; PMCID: PMC7406096.
 

Từ khóa: Liệu pháp gonadotropin, suy giảm gonadotropin bẩm sinh một phần, sự sinh tinh.